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02
從化學原料藥產業(yè)要素分析,
如何加快高質量發(fā)展步伐?
如何加快高質量發(fā)展步伐?
時間：2022-05-12
來源：火石創(chuàng)造 2022/5/11 瀏覽：2708次
原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient，API），通常指化學原料藥，是化學藥物制劑中的有效成分。由人口增長和老齡化加劇、國際專利藥品斷崖、全球原料藥產能轉移、帶量采購提升藥品滲透率等多重因素驅動，化學原料藥作為化學制劑的上游獲得了持續(xù)的增長，但同時也面臨著環(huán)保壓力日益增加、技術壁壘提升等發(fā)展瓶頸。
我國是全球最大的原料藥生產和出口國，化學原料藥產業(yè)快速發(fā)展，在產業(yè)規(guī)模、生產技術、質量水平上均持續(xù)提升，同時也處于調整產業(yè)結構、完善產業(yè)布局、提高綠色生產水平的轉型升級階段，加快產業(yè)高質量發(fā)展步伐。
01 資本：引領升級
（一）投融資重新提速
經過環(huán)保趨嚴、產業(yè)轉型的洗牌階段后，國內化學原料藥領域的投融資重新提速。從2010年至2021年的投融資活動數量來看，2015年投融資活動448起達到頂峰。而2016年開始環(huán)保壓力趨嚴，行業(yè)開始淘汰落后產能，投融資活動數量有所下降。而到2020年之后，落后產能出清，化學原料藥整體開始向高質量發(fā)展轉型，行業(yè)整合加速，優(yōu)質賽道吸引資本加速進入。
圖1：2010-2021年化藥原料藥領域投融資活動數量
來源：火石創(chuàng)造數據庫
（二）行業(yè)并購占比提升
從投融資的結構來看，2016年環(huán)保加碼之后，行業(yè)整合加速的趨勢明顯，資本并購活動占比提升，行業(yè)集中度逐步提高。
圖2：2016年前后投融資活動結構變化
來源：火石創(chuàng)造數據庫
（三）細分領域各具特點
從細分領域看，大宗原料藥是資本最活躍的領域，如維生素與礦物質類、人工合成抗感染類、抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛類等，國內相關技術成熟，是全球的主要產區(qū)，憑借成本優(yōu)勢參與全球競爭，投融資活動較多，以供應鏈整合為主。
部分特色原料藥如循環(huán)系統(tǒng)類、消化系統(tǒng)類、神經系統(tǒng)類、激素及調節(jié)內分泌功能類等同樣受到資本青睞，國際專利斷崖和產能轉移等因素加速帶動上游原料藥增長，競爭邏輯在于產品線的持續(xù)豐富，投融資活動以品種收購為主，并出現較為明顯的原料藥及制劑一體化布局趨勢。
圖3：2010-2021年化學原料藥各細分領域投融資活動情況
來源：火石創(chuàng)造數據庫
02 技術：綠色競爭
新一輪原料藥領域競爭要素已逐漸從過去的產能規(guī)模以及成本競爭，向環(huán)境污染控制、清潔生產工藝和由此帶來的產品質量優(yōu)越性等“綠色”競爭能力轉變。
（一）危廢處理技術
現階段廢水和廢氣治理方案相對成熟，關鍵點在于結合生產實際通過不同方案的組合實現最優(yōu)解；而廢渣處理技術主要聚焦在無害化處置和資源利用方面。
1.VOCs及惡臭氣體治理
圖4：VOCs治理方法
來源：中國工業(yè)節(jié)能與清潔生產協(xié)會；火石創(chuàng)造整理
目前的VOCs治理方法主要為回收法、消除法以及兩者的組合?；厥辗ㄊ峭ㄟ^物理方法，控制溫度、壓力或用選擇性滲透膜和選擇性吸附劑等來富集和分離VOCs，主要有活性炭吸附、吸收、冷凝法及膜分離技術。消除法主要是由化學或生化反應，用光、熱、微生物和催化劑將VOCs轉化成二氧化碳和水等無機無毒小分子化合物，主要包括熱氧化、催化燃燒、生物氧化、光催化氧化、低溫等離子及其集成技術。
表1: VOCs及惡臭氣體治理技術對比
來源：中國工業(yè)節(jié)能與清潔生產協(xié)會；火石創(chuàng)造整理
2.高濃度有機廢水處理
原料藥廢水屬于較難處理的高濃度有機廢水，具有組分復雜、污染物種類多、含量高、毒性強、難生物降解物質多等特點，主要的處理方式有物化處理方法、好氧生物處理方法、厭氧生物處理法及多種方法組合等。
物化法通過沉淀、混凝、過濾等方式可去除包括中間反應產物在內的大量殘留物，方式相對簡單，但需要預留足夠大的調節(jié)池等以提高處理負荷；好氧生物處理法主要包括SBR（序批式活性污泥法）、氧化溝、深井曝氣及接觸氧化法等，但常規(guī)工藝難以承受COD濃度10g/L以上的廢水，需要在工藝前通過厭氧處理降低COD濃度；厭氧生物處理法包括厭氧消化池、厭氧濾池、上流式厭氧污泥床、厭氧膨脹顆粒污泥床、內循環(huán)等，具有有機負荷高、污泥產率低、水溫適應范圍廣等優(yōu)點。
在實際生產過程中，單一處理方式通常難以滿足污水排放標準，且不同產品的廢水成分差異加大，需要結合自身情況選擇相匹配的處理工藝，因此企業(yè)通常使用多種方式的組合來提高廢水的處理率。
3.廢渣無害化處置及資源化利用
原料藥廢渣主要的處置方式思路有三：一是減少有毒原材料的使用，從源頭開始降低廢渣毒性；二是通過使用效果好的板框等降低污泥處置成本；三是加大工業(yè)廢鹽的資源化回收利用。但總體而言，原料藥廢渣處理仍存在難度大、成本高、資源化利用技術不成熟等特點。
（二）節(jié)能減排技術
節(jié)能減排技術重點關注減少資源能源的消耗和加大對資源的回收利用兩個方面。
1.溶媒回收
原料藥生產在吸附、萃取、離心洗滌干燥等過程中會使用大量有機溶媒，在反應過程中經過高溫，溶媒也會大量存在于氣相中。因此溶媒回收主要從兩方面著手：一是回收溶媒母液，二是建設氣相溶媒回收系統(tǒng)，如通過治理-溶媒回收一體化系統(tǒng)等。
2.廢水廢堿回收
化學原料藥企業(yè)依據自身工藝特點和相關系統(tǒng)的配置及處理能力，進行中水回收系統(tǒng)設計，尤其是選擇合適的膜，通過提高水資源利用率，爭取經濟效益最大化。
（三）工藝優(yōu)化
有毒有害原料替代、綠色酶法合成和連續(xù)流動技術應用是工藝技術創(chuàng)新的方向。
1.有毒有害原料替代
有毒有害原料替代是原料藥綠色低碳技術發(fā)展工程的重要內容，目前已出臺相應的替代品目錄，如在頭孢氨芐生產工藝中使用青霉素酰化酶和左旋苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽替代二氯甲烷和特戊酰氯等。但總體而言，有毒有害原料替代是一個較為漫長的過程，特別是我國原料藥中仿制藥占比較高，部分原料在國外已經多次驗證，研發(fā)新的原料替代難度較高。而部分原料如二氯甲烷和三氯甲烷等，雖有機構研究且在部分制備工藝中有所應用，但總體而言缺乏實質性的進展。
2.綠色酶法合成
酶法合成技術始于上世紀六七十年代，現今廣泛應用于輕工、化工、食品和環(huán)保等領域。綠色酶法則是酶法合成技術在工業(yè)清潔生產中的一個重要發(fā)展方向，目前已成熟應用于制藥行業(yè)（抗生素、維生素）生產中。
相對于傳統(tǒng)藥劑制造方法，綠色酶法的優(yōu)勢主要為：一是將多步合成簡化為一步合成，省略結晶、烘干等步驟，簡化了工藝流程，以純凈水為介質，不使用傳統(tǒng)化學工藝中的特殊化工原料，有機溶劑的使用量大幅度減少90%，廢水排放減少80%；二是催化效率高且引導藥物定向合成，大幅提高了生產效率和產品純度，其生產批量能夠達到化學法的2-3倍，大幅節(jié)省檢驗成本，同時也便于物流、倉儲和生產管理；三是產品含量穩(wěn)定、變化小，可降低制劑在有效期內的檢測風險，并且雜質低，對制劑的安全性，尤其是特殊制劑的穩(wěn)定性尤為重要。
3.連續(xù)流動技術
連續(xù)流動技術是指在進行化學反應過程中，由于進行化學反應的反應物被氣流連續(xù)引進或者流入微反應器中，進而產生一些需要的反應產物的過程。流動化學的主要技術優(yōu)勢在于，能夠賦能某些采用傳統(tǒng)間歇模式不能進行生產或者具有顯著方法效應的反應，以快速供應毒理以及臨床試驗所需要的化合物，并避免由于需要重新設計合成路線而產生的額外成本。另外，連續(xù)生產設備占地面積小、可移動以及模塊化的特點，可以極大的加快原料藥生產工藝在不同工廠以及國家之間的轉移，從而提升原料藥供應鏈的穩(wěn)健性。
目前連續(xù)流動技術更多應用于新藥，針對已經上市的藥品，從傳統(tǒng)的間歇工藝轉變?yōu)檫B續(xù)生產將涉及注冊變更，不僅會產生額外的成本，而且需要針對工藝變更帶來的監(jiān)管層面的風險進行系統(tǒng)的評估，因此評估連續(xù)生產技術的應用會更為謹慎。
（四）設備應用
對原料藥進行去雜提純是控制藥品質量的關鍵環(huán)節(jié)，運用原料藥先進生產設備結合新技術，可有效緩解原料藥生產質量不高的問題。
1.模塊化技術
模塊化技術將一個系統(tǒng)分為若干個功能模塊，使具有不同功能和特點的各個模塊能夠獨立無干擾的運行，在完成指定的任務后又通過特定的方法連接起來，進行信息交互實現協(xié)調。與工藝結合的模塊化技術在原料藥設備中的運用，可以提高設備反應速度，降低原料藥的生產成本，并根據工藝的具體需要適時調整，適應不同的工作條件。
2.模擬技術
模擬技術主要是在遵循規(guī)范作業(yè)規(guī)則的基礎上，依靠計算機技術將抽象信息數據通過電腦轉化為形象圖表，有助于研究人員對各方案進行充分的模擬對比，進而選出最佳的原料藥生產方案。模擬技術對工藝流程的直觀性表達，能夠方便生產工藝的流程分析。模擬技術通過預測設備未來的工作性能，幫助管理者針對具體問題，及時對設備進行優(yōu)化，有效的降低了設備的故障率，其應用可使原料藥生產設備的投資費用降低三成以上，使設備在安裝后能更快完成調試進入正常生產。
3.液壓和可膨脹隔膜組合的脫水技術
低能耗、高回收率是原料藥生產設備的關注重點，其中脫水技術很大程度決定了原料藥能耗的損耗度，是影響企業(yè)市場競爭力的重要因素。而液壓和可膨脹隔膜組合的脫水技術的運用，能夠將可膨脹隔膜與液壓組合起來，增強分離力量，降低脫水所消耗的能源，提升固液分離的效果，從而加強企業(yè)的市場競爭力。
03 政策：推動轉型
（一）環(huán)保監(jiān)管加碼推動綠色轉型
2016年至今環(huán)保部、生態(tài)環(huán)境部、工信部等多部委不斷出臺行業(yè)監(jiān)管政策。化學原料藥及中間體制造過程涉及大量化學反應及生物發(fā)酵，“三廢”排放量大，在制藥行業(yè)污染中占比較高，政策監(jiān)管要求促使行業(yè)對環(huán)保的要求快速提升。
表2：原料藥及上游化工產業(yè)環(huán)保監(jiān)督趨嚴
來源：火石創(chuàng)造根據公開資料整理
2021年國家對于原料藥行業(yè)的環(huán)保政策持續(xù)加碼，11月9日國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部聯合印發(fā)《關于推動原料藥產業(yè)高質量發(fā)展的實施方案》，明確提出要推動生產技術創(chuàng)新升級、推動產業(yè)綠色低碳轉型、推動產業(yè)結構優(yōu)化調整等主要任務，對原料藥產業(yè)轉型升級和可持續(xù)發(fā)展具有重大意義，將進一步加快新形勢下原料藥產業(yè)高質量發(fā)展步伐，提升產業(yè)核心競爭力。
（二）審批制度改革加速API+制劑一體化升級
《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法》改變傳統(tǒng)的原料藥獨立審批流程，轉為登記后與制劑共同審批，制劑企業(yè)需對原料藥的質量負責，因此傾向于選擇質量較好且供應穩(wěn)定的原料藥供應商。這一改革在打破部分原料藥壟斷權的同時，也進一步凸顯了原料藥品質的重要性，部分質量達不到要求的原料藥企業(yè)逐步被淘汰。原料藥處于制劑上游，營銷環(huán)節(jié)的削弱使原料藥企業(yè)掌握了向下游制劑延伸的主動權，而擁有原料藥業(yè)務的制劑企業(yè)具有明顯的成本優(yōu)勢，API+制劑一體化是產業(yè)升級的方向。
圖5：原輔包登記及審評審批流程
來源：NMPA；火石創(chuàng)造整理
04 人才：結構優(yōu)化
化學原料藥目前主要存在人才結構性緊缺問題。化學原料藥是化工與醫(yī)藥的交叉領域，在人才培養(yǎng)以基礎學科教育為主，目前國內高校與此相關的專業(yè)為化工與制藥類，屬于工學的一級學科，所含專業(yè)有化學工程與工藝、制藥工程、資源循環(huán)科學與工程、能源化學工程、化學工程與工業(yè)生物工程，重點培養(yǎng)系統(tǒng)掌握現代化學、生物學、化工、制藥等相關基礎理論知識和基本實驗技能，在化工原材料、藥物與精細化學品等開展研究的工程技術人才，天津大學、華東理工大學、北京化工大學等高校專業(yè)實力較強。
表3 ：國內化工與制藥類專業(yè)實力較強的部分高校
來源：火石創(chuàng)造根據公開數據整理
化工與制藥類專業(yè)畢業(yè)生就業(yè)方向較廣，相關領域包括化工、石油、輕工、醫(yī)藥、冶金、材料和生物工程等，化學原料藥行業(yè)由于工作環(huán)境（化工園區(qū)、污染排放）、工作模式（三班倒或四班倒）等，并非畢業(yè)生的首選，進入化學原料藥行業(yè)的人才更趨向于選擇原料藥研究與開發(fā)單位、檢測機構等，導致生產環(huán)節(jié)高端人才短缺。
隨著化學原料藥的高端化轉型，對相關人才的需求日益旺盛，企業(yè)主要通過兩條路徑加強對人才的培養(yǎng)。一是建設內部的人才培養(yǎng)和引進體系，如天藥集團運用“互聯網+教學”培訓模式，組織內部專業(yè)技術人員開展內部線上專題培訓，提高員工質量知識和技能水平，同時不斷對外吸納來自世界各地的優(yōu)秀人才，為生產技術的研發(fā)和創(chuàng)新提供堅實的人才支持。二是加強與高校的人才培養(yǎng)合作，以實際應用為牽引，優(yōu)化人才培養(yǎng)方式和培養(yǎng)路徑，通過完善教育培養(yǎng)模式、明確職業(yè)發(fā)展計劃、匹配政策傾斜措施等培育新型復合型人才。
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